Oleh Novidiyanto, S.TP., MPH (Dosen Jurusan Gizi)

Pendahuluan

Diabetes merupakan penyakit metabolik kronis yang kompleks dan merupakan masalah utama kesehatan masyarakat di seluruh dunia. Diabetes melitus diklasifikasikan menjadi tiga jenis, yaitu diabetes melitus tipe 1 (DM tipe 1), diabetes melitus tipe 2 (DM tipe 2), dan diabetes gestasional (Zhou dkk, 2021). Diabetes melitus tipe 2 merupakan jenis DM yang paling umum dijumpai. Pada DM tipe 2, tubuh tidak merespons insulin dengan baik (resistensi insulin) atau tubuh tidak dapat memproduksi insulin yang cukup sehingga mengakibatkan hiperglikemia. Hiperglikemia kronis dapat meningkatkan risiko serangan jantung, gagal ginjal, kerusakan saraf, dan retinopati. Pankreas mengeluarkan hormon insulin yang membantu glukosa dalam darah diangkut ke dalam sel tempat glukosa tersebut digunakan untuk produksi energi. Saat ini, peneliti di dunia telah melakukan pencarian alternatif yang aman yang dapat digunakan dalam pengobatan atau pencegahan DM tipe 2 tanpa efek samping. Komposisi diet makanan berperan penting dalam penanganan dan pencegahan DM tipe 2. Senyawa bioaktif yang berasal dari makanan seperti protein, peptida, asam lemak, dan polifenol telah menarik perhatian besar karena keamanannya yang tinggi dan berbagai sifat biologis seperti aktivitas antioksidan, anti-inflamasi, anti-hipertensi, anti-kanker, dan imunomodulator.

Gambar 1. Mekanisme anti-diabetes protein, peptida dan lemak dari ikan

 

Hasil Penelitian

Ikan banyak dikonsumsi oleh masyarakat, sebagai pangan fungsional yang mengandung beberapa senyawa bioaktif penting bagi kesehatan. Selain telah diketahui kandungan dan bioaktivitas senyawa bioaktif tersebut, beberapa penelitian telah dilakukan secara in vitro, in vivo, dan klinis guna membuktikan manfaat dari senyawa bioaktif sebagai anti-diabetes. Mekanisme spesifik yang menyebabkan protein yang berasal dari ikan dan protein hidrolisat atau peptida sehingga dapat memberikan efek anti-diabetes masih belum jelas. Tetapi, peptida dengan 3-15 asam amino telah dilaporkan berperan penting dalam aktivitas anti-diabetes melalui penghambatan aktivitas enzim DPP-4, stimulasi sekresi GLP-1, dan peningkatan sekresi insulin. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) merupakan suatu hormon peptida yang dihasilkan oleh sel L di mukosa usus. Peptida ini disekresi oleh sel mukosa usus bila ada makanan yang masuk ke dalam saluran pencernaan. GLP-1 merupakan perangsang kuat penglepasan insulin dan sekaligus sebagai penghambat sekresi glukagon. Namun demikian, secara cepat GLP-1 diubah oleh enzim dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), menjadi metabolit GLP-1-(9,36)- amide yang tidak aktif. Peptida ikan memiliki rantai pendek asam amino (2-15 asam amino), yang dapat diproduksi dengan cara menghidrolisis protein ikan dengan enzim proteolitik/fermentasi/pencernaan gastrointestinal. Sejumlah penelitian in vitro terkini telah menjelaskan sifat inhibitor DPP-4 dari peptida yang berasal dari ikan. Inhibitor DPP-4 dapat mencegah degradasi hormon inkretin, Glucagon Like Peptide-1 (GLP-1) dan Glucose Dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP), dengan cara memblokir enzim DPP-4, sehingga dapat meningkatkan sekresi insulin.GLP-1 telah terbukti menunjukkan aktivitas hipoglikemik melalui berbagai mekanisme seperti meningkatkan sekresi insulin dari pankreas, mengurangi sekresi postprandial glucagon, dan mengurangi pengosongan lambung.

Cheung & Li-Chan (2017) mengungkapkan bahwa hidrolisat protein yang dibuat dari gelatin kulit ikan Steelhead (Oncorhynchus mykiss) menggunakan enzim papain 4% secara signifikan dapat menghambat aktivitas DPP-4 berkisar antara 40 hingga 45%. Hong dkk. (2020) menunjukkan bahwa dua peptida, WGDEHIPGSPYH dan IPGSPY, yang diisolasi dari protein ikan Mas Perak (Hypophthalmichthys molitrix) dapat meningkatkan sekresi insulin dalam sel-β INS-1 pankreas.  Selain penelitian in vitro, penelitian tentang efek anti-diabetes dari hidrolisat protein (peptida) yang berasal dari ikan juga telah dilakukan pada beberapa hewan coba tikus dan mencit.  H Wang dkk (2015) dalam penelitiannya mengintervensi tikus diabetes yang diinduksi streptozotocin (STZ) dengan peptida kulit ikan Halibut (Hippoglossus stenolepis) dan ikan Nila (Oreochromis niloticus). Intervensi dilakukan selama 30 hari dengan dosis sebanyak 750 mg/kg/hari. Penelitian tersebut menunjukkan bahwa peptida yang berasal dari kulit ikan nila dapat meningkatkan toleransi glukosa pada tikus diabetes melalui penghambatan aktivitas plasma DPP-4, serta meningkatkan sekresi GLP-1 dan insulin.

Kulit, sirip, dan tulang ikan merupakan sumber kolagen yang baik. Penelitian terkini menjelaskan bahwa beberapa peneliti menghidrolisis kolagen yang berasal dari ikan dengan menggunakan beberapa enzim proteolitik seperti pepsin, tripsin, pankreatin, Alcalase, dan papain dan menghasilkan hidrolisat/peptida protein bioaktif yang berasal dari kolagen. Woo dkk (2020) dalam penelitiannya, menggunakan model tikus C57BL/6J yang diberi diet tinggi lemak. Bersamaan dengan pemberian diet tinggi lemak, tikus tersebut juga diberikan peptida yang diproduksi dari kolagen kulit ikan Pari (Raja kenojei) pada dosis 100, 200, dan 300 mg/kgbb/hari selama 8 minggu. Hasil penelitian menunjukkan bahwa intervensi yang dilakukan secara signifikan dapat mengurangi kadar insulin plasma dan HOMA-IR pada tikus obesitas yang diberi diet tinggi lemak.

Penutup

Sejumlah penelitian yang dilakukan secara in vitro, in vivo, dan klinis menunjukkan efek positif senyawa bioaktif yang berasal dari ikan dalam pencegahan atau penanganan DM tipe 2. Senyawa peptida bioaktif yang berasal dari ikan memberikan aktivitas anti-diabetes melalui penghambatan DPP-4 dengan pencegahan degradasi GLP-1 dan pemeliharaan sekresi insulin. Asam lemak omega-3 yang berasal dari ikan juga menunjukkan aktivitas anti-diabetes dengan menurunkan glukosa puasa, menurunkan HbA1c, meningkatkan fungsi sel β, dan meningkatkan aktivitas PPAR-γ. Penelitian yang telah dilakukan dan dipublikasikan tentang senyawa bioaktif anti-diabetes berbahan dasar ikan lokal Indonesia masih terbatas. Terbatasnya hasil penelitian yang telah dipublikasi tentang kandungan senyawa bioaktif anti-diabetes yang bersumber dari ikan lokal di Indonesia merupakan tantangan bagi penelitian selanjutnya.

Daftar Pustaka

Zhou, X., Chai, L., Wu, Q., Wang, Y., Li, S., & Chen, J. (2021). Anti-diabetic properties of bioactive components from fish and milk. Journal of Functional Foods, 85, 104669. 

Cheung, I. W. Y., & Li-Chan, E. C. Y. (2017). Enzymatic production of protein hydrolysates from steelhead (Oncorhynchus mykiss) skin gelatin as inhibitors of dipeptidyl-peptidase IV and angiotensin-I converting enzyme. Journal of Functional Foods, 28, 254–264.

Hong, H., Zheng, Y., Song, S., Zhang, Y., Zhang, C., Liu, J., & Luo, Y. (2020). Identification and characterization of DPP-IV inhibitory peptides from silver carp swim bladder hydrolysates. Food Bioscience, 38, 100748.

Wang, T. Y., Hsieh, C. H., Hung, C. C., Jao, C. L., Chen, M. C., & Hsu, K. C. (2015). Fish skin gelatin hydrolysates as dipeptidyl peptidase IV inhibitors and glucagon-like peptide-1 stimulators improve glycaemic control in diabetic rats: A comparison between warm-and cold-water fish. Journal of Functional Foods, 19, 330–340.

Woo, M., Seol, B. G., Kang, K. H., Choi, Y. H., Cho, E. J., & Noh, J. S. (2020). Effects of collagen peptides from skate (Raja kenojei) skin on improvements of the insulin signaling pathway via attenuation of oxidative stress and inflammation. Food & Function, 11(3), 2017–2025.

 

Fish as Functional Food Anti-Diabetic

Introduction

Diabetes is a complex chronic metabolic disease and a major public health problem worldwide. Diabetes mellitus is classified into three types, namely, type 1, type 2 and gestational diabetes.  Among them type 2 diabetes mellitus (T2DM) is most widely prevalent. In T2DM the body does not respond properly to the insulin (insulin resistance) or body does not produce adequate insulin resulting in hyperglycaemia.  Chronic hyperglycemia increases the risk of heart attack, kidney failure, nerves damage, and retinopathy. Pancreas secretes insulin hormone that helps glucose in the blood to be transported into the cells where it is used for energy production. Dietary components play an important role in the management and prevention of T2DM Food derived bioactive compounds such as proteins, peptides, fatty acids and polyphenols have attracted great attention due to their high safety and numerous biological properties such as anti-oxidant, anti-inflammatory, anti-hypertensive, anti-cancer and immunomodulatory activities.

 

 

Fig 1. Mechanisms of action of anti-diabetic proteins, peptides and lipids derived from fish.

 

Result Study

 

Fish is widely consumed by the public, as a functional food that contains several bioactive compounds important for health Apart from these bioactivities, several recent in vitro, in vivo and clinical in-vestigations have shown the beneficial effects of fish and milk derived bioactive compounds (proteins, peptides and fatty acids) in the treat-ment and management of DM type 2. The specific mechanism by which fish derived proteins and protein hydrolysates or peptides exert anti-diabetic effects remain unclear, but peptides with 3 to 15 amino acids have been reported to play an important role in the anti-diabetic activities through the inhibition of DPP-IV activity, stimulation of GLP-1 secretion and enhancing insulin secretion. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is a peptide hormone produced by L cells in the intestinal mucosa. This peptide is secreted by intestinal mucosal cells when food enters the digestive tract. GLP-1 is a powerful stimulant of insulin release and also an inhibitor of glucagon secretion. However, GLP-1 is rapidly converted by the enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), into the inactive metabolite GLP-1-(9,36)- amide. Fish peptides are short sequences of amino acids (2 to 15 amino acids), which can be produced by hydrolyzing the fish proteins with proteolytic enzymes/fermentation/gastrointestinal digestion. Numerous recent in vitro studies have reported the DPP-IV inhibitory property for fish derived peptides. DPP-IV inhibitors prevent the degradation of incretin hor mones, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), by blocking DPP-4 enzyme, and thereby enhance the secretion of insulin.

The GLP-1 has been shown to exhibit hypoglycemic activity through various mechanisms such as increasing the insulin secretion from pancreatic islets, diminishing the postprandial glucagon secretion, and reducing the gastric emptying. Cheung & Li-Chan (2017) found that protein hydrolysates prepared from steelhead (Oncorhynchus mykiss) skin gelatin using 4% papain significantly inhibited the DPP-IV activity ranging from 40 to 45%. Hong et al. (2020) demonstrated that two peptides, WGDEHIPGSPYH and IPGSPY, isolated from silver carp (Hypophthalmichthys molitrix) swim bladder protein promoted insulin secretion in pancreatic INS-1 β-cells. Apart from in vitro studies, the anti-diabetic effects of fish derived protein hydrolysates (peptides) have also been determined using several mice and rat models. Wang et al. (2015) treated streptozotocin (STZ)-induced diabetic rats with halibut (Hippoglossus stenolepis) and tilapia (Oreochromis niloticus) skin peptides at 750 mg/kg/day for 30 days and found that tilapia skin derived peptides increased the glucose tolerance in diabetic rats through the inhibition of plasma DPP-IV activity, and enhancing GLP-1 and insulin secretion. Fish skins, fins and bones are good source of collagen and recently several researchers hydrolyzed the fish derived collagen by using several proteolytic enzymes such as pepsin, trypsin, pancreatin, Alcalase and papain and produced collagen derived bioactive protein hydrolysates/peptides.

Woo et al. (2020) used high fat diet (HFD)-fed C57BL/6J mice model to assess the anti-diabetic effects of peptides produced from skate (Raja kenojei) skin collagen and demonstrated that the peptides treatment at doses of 100, 200, and 300 mg/kgbw/day for 8 weeks significantly (P < 0.05) reduced plasma insulin and HOMA-IR levels in HFD-induced obese mice.
 

Conclusions

Numerous in vitro, in vivo and clinical studies showed the evidence of positive effects of fish derived bioactive compounds in the prevention/management of type 2 diabetes. Fish derived bioactive peptides exerted anti-diabetic activity through the inhibition of DPP-IV with the subsequent prevention of GLP-1 degradation and maintenance of insulin secretion. Fish derived omega-3 fatty acids exhibited anti-diabetic activities by reducing of fasting glucose, decreasing HbA1c, enhancing β cells function and increasing PPAR-γ. Research that has been conducted and published on anti-diabetic bioactive compounds from local Indonesian fish is still limited. The limited results of published research on the content of anti-diabetic bioactive compounds sourced from local fish in Indonesia are a challenge for further research.
 

Reference

Zhou, X., Chai, L., Wu, Q., Wang, Y., Li, S., & Chen, J. (2021). Anti-diabetic properties of bioactive components from fish and milk. Journal of Functional Foods, 85, 104669.

Cheung, I. W. Y., & Li-Chan, E. C. Y. (2017). Enzymatic production of protein hydrolysates from steelhead (Oncorhynchus mykiss) skin gelatin as inhibitors of dipeptidyl-peptidase IV and angiotensin-I converting enzyme. Journal of Functional Foods, 28, 254–264.

Hong, H., Zheng, Y., Song, S., Zhang, Y., Zhang, C., Liu, J., & Luo, Y. (2020). Identification and characterization of DPP-IV inhibitory peptides from silver carp swim bladder hydrolysates. Food Bioscience, 38, 100748.

Wang, T. Y., Hsieh, C. H., Hung, C. C., Jao, C. L., Chen, M. C., & Hsu, K. C. (2015). Fish skin gelatin hydrolysates as dipeptidyl peptidase IV inhibitors and glucagon-like peptide-1 stimulators improve glycaemic control in diabetic rats: A comparison between warm-and cold-water fish. Journal of Functional Foods, 19, 330–340.

Woo, M., Seol, B. G., Kang, K. H., Choi, Y. H., Cho, E. J., & Noh, J. S. (2020). Effects of collagen peptides from skate (Raja kenojei) skin on improvements of the insulin signaling pathway via attenuation of oxidative stress and inflammation. Food & Function, 11(3), 2017–2025.